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carvedilol Indicaciones y uso de carvedilol insuficiencia cardíaca tabletas de carvedilol están indicados para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica leve a severa de origen isquémico o miocardiopatía, por lo general, además de diuréticos, inhibidores de la ECA y la digital, para aumentar la supervivencia y, también, para reducir el riesgo de hospitalización [ver Drogas interacciones (7.4) y Estudios clínicos (14.1)]. Disfunción ventricular izquierda después de un infarto de miocardio tabletas de carvedilol se indican para reducir la mortalidad cardiovascular en pacientes clínicamente estables que han sobrevivido a la fase aguda del infarto de miocardio y que tienen una fracción de eyección ventricular izquierda inferior o igual al 40% (con o sin insuficiencia cardíaca sintomática) [véase Estudios clínicos ( 14.2)]. Hipertensión tabletas de carvedilol están indicados para el tratamiento de la hipertensión esencial [véase Estudios clínicos (14.3. 14.4)]. Se pueden utilizar solos o en combinación con otros agentes antihipertensivos, especialmente diuréticos del tipo tiazida [ver Interacciones farmacológicas (7.2)]. Carvedilol Dosis y Administración tabletas de carvedilol se debe tomar con alimentos para reducir la tasa de absorción y reducir la incidencia de efectos ortostáticos. insuficiencia cardíaca La dosis debe ser individualizado y monitoreado de cerca por un médico durante el ajuste de dosis. Antes de la iniciación de los comprimidos de carvedilol, se recomienda que se minimice la retención de líquidos. La dosis inicial recomendada de comprimidos de carvedilol que es 3,125 mg dos veces al día durante 2 semanas. Si se tolera, los pacientes pueden tener su dosis aumentó a 6,25, 12,5, y 25 mg dos veces al día en intervalos sucesivos de al menos 2 semanas. Los pacientes deben mantenerse con dosis más bajas si las dosis más altas no son tolerados. Una dosis máxima de 50 mg dos veces al día se ha administrado a pacientes con insuficiencia renal leve a moderada insuficiencia cardíaca que pese más de 85 kg (187 lbs). Los pacientes deben ser advertidos de que el inicio del tratamiento y (en menor medida) aumenta la dosis pueden asociarse con síntomas transitorios de mareo o aturdimiento (y raramente síncope) dentro de la primera hora después de la dosificación. Durante estos períodos, los pacientes deben evitar situaciones como las tareas de conducción o peligrosos en los que los síntomas podrían resultar en lesiones. síntomas vasodilatadores a menudo no requieren tratamiento, pero pueden ser útiles para separar el momento de la dosificación de comprimidos de carvedilol de la del inhibidor de ACE o reducir temporalmente la dosis del inhibidor de la ECA. La dosis de comprimidos de carvedilol que no debe aumentarse hasta que los síntomas de empeoramiento de la insuficiencia cardíaca o la vasodilatación se han estabilizado. La retención de líquidos (con o sin empeoramiento de los síntomas de insuficiencia cardíaca transitoria) debe ser tratado por un aumento en la dosis de diuréticos. La dosis de comprimidos de carvedilol que debe reducirse si los pacientes experimentan bradicardia (frecuencia cardíaca inferior a 55 latidos por minuto). Los episodios de mareos o retención de líquidos durante la iniciación de los comprimidos de carvedilol que generalmente pueden ser manejados sin la interrupción del tratamiento y no se oponen a la valoración posterior éxito de, o una respuesta favorable a, carvedilol. Disfunción ventricular izquierda después de un infarto de miocardio La dosis debe ser individualizada y con un seguimiento de incremento de dosis. El tratamiento con comprimidos de carvedilol que se puede iniciar como paciente interno o externo y debe iniciarse después de que el paciente está hemodinámicamente estable y la retención de líquidos ha sido minimizado. Se recomienda que los comprimidos de carvedilol se inició a 6,25 mg dos veces al día y aumentaron después de 3 a 10 días, en base a la tolerabilidad, a 12,5 mg dos veces al día, luego de nuevo a la dosis objetivo de 25 mg dos veces al día. Una dosis inicial más baja puede ser utilizado (3.125 mg dos veces al día) y / o la tasa de incremento de dosis se puede disminuir si está clínicamente indicado (por ejemplo, debido a la baja presión sanguínea o el ritmo cardíaco o la retención de líquidos). Los pacientes deben mantenerse con dosis más bajas si las dosis más altas no son tolerados. La pauta de dosificación recomendada no tiene por qué ser alterada en los pacientes que recibieron tratamiento por vía intravenosa o por vía oral y beta;-bloqueante durante la fase aguda del infarto de miocardio. Hipertensión La dosis debe ser individualizada. La dosis inicial recomendada de comprimidos de carvedilol es de 6,25 mg dos veces al día. Si se tolera esta dosis, el uso de pie presión sistólica mide alrededor de 1 hora después de la dosificación como una guía, la dosis se debe mantener durante 7 a 14 días, y luego se aumentó a 12,5 mg dos veces al día si es necesario, basándose en la presión arterial mínima, usando de nuevo de pie sistólica presión 1 hora después de la dosificación como una guía para la tolerancia. Esta dosis también debe mantenerse durante 7 a 14 días y luego se puede ajustar hacia arriba para 25 mg dos veces al día si es tolerado y necesario. El efecto antihipertensivo con las tabletas de carvedilol se ve dentro de 7 a 14 días. La dosis diaria total no debe exceder de 50 mg. La administración concomitante con un diurético se puede esperar para producir efectos aditivos y exagerar el componente ortostática de acción Carvedilol. Deterioro hepático tabletas de carvedilol no debe administrarse a pacientes con insuficiencia hepática grave [véase Contraindicaciones (4)]. insuficiencia cardíaca y disnea También se informaron en estos ensayos, pero los precios eran iguales o superiores en los sujetos que recibieron placebo. Los siguientes eventos adversos fueron reportados con una frecuencia mayor de 1% pero inferior o igual a 3% y más frecuentemente con carvedilol en cualquiera de los ensayos controlados con placebo de los Estados Unidos en los sujetos con insuficiencia cardíaca leve a moderada, o en sujetos con insuficiencia cardíaca grave en el ensayo de Copérnico. Incidencia mayor que 1% a menos de o igual a 3% Cuerpo como un todo: Alergia, malestar, hipovolemia, fiebre, edema de la pierna. Cardiovascular: La sobrecarga de líquidos, hipotensión postural, agravada angina de pecho, bloqueo AV, palpitaciones, hipertensión. Sistema Nervioso Central y Periférico: hipoestesia, vértigo, parestesia. Gastrointestinales: Melena, la periodontitis. Hígado y sistema biliar: SGPT y SGOT incrementada. Trastornos metabólicos y nutricionales: La hiperuricemia, hipoglucemia, hiponatremia, aumento de la fosfatasa alcalina, glucosuria, hipervolemia, la diabetes mellitus, aumento de la GGT, pérdida de peso, la hiperpotasemia, creatinina aumentó. Los calambres musculares: dolor musculoesquelético. Plaquetas, sangrado y coagulación: protrombina disminuido, púrpura, trombocitopenia. Reproductiva, masculina: La impotencia. Órganos de los sentidos: visión borrosa. Sistema urinario: Insuficiencia renal, albuminuria, hematuria. Disfunción ventricular izquierda después de un infarto de miocardio carvedilol se ha evaluado la seguridad en los supervivientes de un infarto agudo de miocardio con disfunción ventricular izquierda en el ensayo CAPRICORNIO que involucró a 969 sujetos que recibieron carvedilol y 980 que recibieron placebo. Aproximadamente el 75% de los sujetos recibió Carvedilol durante al menos 6 meses y 53% recibió Carvedilol durante al menos 12 meses. Los sujetos fueron tratados durante un promedio de 12,9 meses y 12,8 meses con carvedilol y placebo, respectivamente. Los eventos adversos más comunes reportados con carvedilol en el ensayo CAPRICORNIO fueron consistentes con el perfil de la droga en los ensayos con insuficiencia cardíaca de Estados Unidos y el juicio Copérnico. Los únicos eventos adversos adicionales reportados en Capricornio en más del 3% de los sujetos y más comúnmente en Carvedilol fueron disnea, anemia y edema pulmonar. Los siguientes eventos adversos se informaron con una frecuencia de más de 1%, pero inferior o igual a 3% y más frecuentemente con Carvedilol: síndrome gripal, accidente cerebrovascular, trastorno vascular periférico, hipotonía, depresión, dolor gastrointestinal, la artritis y la gota. Las tasas globales de interrupciones debidas a eventos adversos fueron similares en ambos grupos de sujetos. En esta base de datos, la única causa de la interrupción mayor que 1%, y que se producen más a menudo en Carvedilol fue la hipotensión (1,5% en Carvedilol, 0,2% en el grupo placebo). El carvedilol se ha evaluado la seguridad en la hipertensión en más de 2.193 sujetos en ensayos clínicos de Estados Unidos y en 2.976 sujetos en ensayos clínicos internacionales. Aproximadamente el 36% de la población total tratado recibió Carvedilol durante al menos 6 meses. La mayoría de los eventos adversos reportados durante la terapia con carvedilol fueron de gravedad leve a moderada. En EE. UU. ensayos clínicos controlados que comparen directamente carvedilol en dosis de hasta 50 mg (n = 1.142) con placebo (n = 462), el 4,9% de los sujetos que recibieron carvedilol descontinuado para los eventos adversos en comparación con el 5,2% de los sujetos tratados con placebo. Aunque no hubo una diferencia global en las tasas de interrupción, las interrupciones fueron más frecuentes en el grupo de carvedilol para la hipotensión postural (1% frente a 0). La incidencia global de eventos adversos en los ensayos controlados con placebo de Estados Unidos aumentó al aumentar la dosis de carvedilol. Para los eventos adversos individuales esto sólo podía distinguirse de mareos, lo que aumentó la frecuencia del 2% al 5% como dosis diaria total aumentó de 6,25 mg a 50 mg. La Tabla 2 muestra los eventos adversos en los ensayos clínicos estadounidenses controlados con placebo para la hipertensión que ocurrieron con una incidencia mayor que o igual a 1%, independientemente de la causalidad, y que fueron más frecuentes en los sujetos tratados con el fármaco que los sujetos tratados con placebo. Tabla 2. Eventos adversos (%) Hipertensión produzcan en los ensayos controlados con placebo (EE. UU. Incidencia & ge; 1%, independientemente de la causalidad) * Sistema corporal / Eventos Adversos Carvedilol (n = 1.142) Placebo (n = 462) La disnea y la fatiga también se informaron en estos ensayos, pero los precios eran iguales o superiores en los sujetos que recibieron placebo. Se informaron los siguientes eventos adversos no descritos anteriormente como posible o probablemente relacionadas con carvedilol en los ensayos abiertos en todo el mundo o controladas con carvedilol en pacientes con hipertensión o insuficiencia cardíaca. Incidencia mayor que 0,1% a menos de o igual a 1% Cardiovascular: isquemia periférica, taquicardia. Sistema Nervioso Central y Periférico: Hipoquinesia. Gastrointestinales: bilirrubinemia, aumento de las enzimas hepáticas (0,2% de los pacientes con hipertensión y el 0,4% de los pacientes con insuficiencia cardíaca se interrumpan el tratamiento debido al aumento de las enzimas hepáticas) [ver Reacciones adversas (6.2)]. Psiquiatría: El nerviosismo, trastornos del sueño, depresión agravada, problemas de concentración, pensamiento anormal, paroniria, labilidad emocional. Sistema respiratorio: Asma [véase Contraindicaciones (4)]. Reproductiva, masculina: disminución de la libido. Piel y anexos: prurito, erupción eritematosa, erupción maculopapular, psoriaform erupción cutánea, reacción de fotosensibilidad. Órganos de los sentidos: el tinnitus. Sistema urinario: Polaquiuria aumentado. Sistema nervioso autónomo: Boca seca, aumento de la sudoración. Trastornos metabólicos y nutricionales: hipopotasemia, la hipertrigliceridemia. Hematológicas: anemia, leucopenia. Los siguientes eventos fueron reportados en menos de o igual al 0,1% de los sujetos y son potencialmente importantes: bloqueo AV completo, bloqueo de rama, isquemia de miocardio, enfermedad cerebrovascular desorden, convulsiones, migraña, neuralgia, paresia, reacción anafiláctica, alopecia, dermatitis exfoliativa, amnesia, hemorragia GI, broncoespasmo, edema pulmonar, disminución de la audición, alcalosis respiratoria, aumento de BUN, disminución de HDL, pancitopenia, y linfocitos atípicos. Las anormalidades de laboratorio elevaciones reversibles de las transaminasas séricas (ALT o AST) se han observado durante el tratamiento con carvedilol. Las tasas de aumento de las transaminasas (2 a 3 veces el límite superior de la normalidad) observadas durante los ensayos clínicos controlados han sido generalmente similar entre los pacientes tratados con carvedilol y los tratados con placebo. Sin embargo, elevación de las transaminasas, confirmados por la reexposición, se han observado con carvedilol. En un largo plazo, controlado con placebo en la insuficiencia cardíaca severa, los pacientes tratados con carvedilol tenían valores más bajos de transaminasas hepáticas que los sujetos tratados con placebo, posiblemente debido a la mejora de la función cardíaca inducida por carvedilol llevaron a la congestión menos hepática y / o la mejora hepática el flujo de sangre. El carvedilol no se ha asociado con cambios clínicamente significativos en el potasio sérico, triglicéridos totales, colesterol total, colesterol HDL, ácido úrico, nitrógeno de urea en sangre, o creatinina. No se observaron cambios clínicamente significativos se observaron en la glucosa sérica en ayunas en pacientes hipertensos; glucemia en ayunas no se evaluó en los ensayos clínicos de insuficiencia cardíaca. La experiencia posterior a la comercialización Las siguientes reacciones adversas han sido identificadas durante el uso posterior a la aprobación de carvedilol. Debido a que estas reacciones son reportados voluntariamente por una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de forma fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco. La sangre y del sistema linfático Trastornos del sistema inmunitario Hipersensibilidad (por ejemplo, reacciones anafilácticas, angioedema, urticaria). Trastornos renales y urinarios Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos La piel y del tejido subcutáneo síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, eritema multiforme. Interacciones con la drogas Inhibidores de CYP2D6 y metabolizadores lentos Las interacciones de carvedilol con inhibidores potentes de la isoenzima CYP2D6 (por ejemplo, quinidina, fluoxetina, paroxetina y propafenona) no se han estudiado, pero se espera que estos medicamentos para aumentar los niveles sanguíneos de la R (+) enantiómero de carvedilol [véase Farmacología Clínica ( 12.3)]. El análisis retrospectivo de los efectos secundarios en los ensayos clínicos mostraron que los metabolizadores pobres 2D6 tuvieron una mayor tasa de mareos durante el ajuste de dosis, presumiblemente como consecuencia de los efectos de las concentraciones más altas de la alfa y vasodilatadores; - bloqueador R enantiómero (+). Agentes hipotensores Los pacientes que toman ambos agentes con propiedades y beta bloqueantes; y un medicamento que puede agotar las catecolaminas (por ejemplo, inhibidores de la monoaminooxidasa y reserpina) deben ser observados para detectar signos de hipotensión y / o bradicardia severa. La administración concomitante de clonidina con agentes y con beta; - bloqueador propiedades puede potenciar los efectos de sangre la presión y el ritmo cardíaco del colesterol. Cuando el tratamiento concomitante con agentes con y beta; - bloqueador propiedades y clonidina es para que sea cerrada, la beta y, agente bloqueante se debe suspender el primero. tratamiento con clonidina se puede interrumpirse varios días más tarde al disminuir gradualmente la dosis. La ciclosporina Los aumentos modestos en las concentraciones de ciclosporina mínimas fueron observados después del inicio del tratamiento con carvedilol en 21 sujetos con trasplante renal que sufren de rechazo vascular crónico. En aproximadamente el 30% de los sujetos, la dosis de ciclosporina tuvo que ser reducido con el fin de mantener las concentraciones de ciclosporina dentro del rango terapéutico, mientras que en el resto fue necesario ningún ajuste. En promedio para el grupo, la dosis de ciclosporina se redujo aproximadamente un 20% en estos sujetos. Debido a la amplia variabilidad interindividual en el ajuste de la dosis requerida, se recomienda que las concentraciones de ciclosporina ser estrechamente monitorizados después de la iniciación de la terapia de Carvedilol y que la dosis de ciclosporina pueden ajustar según sea apropiado. Los glucósidos digitálicos Tanto los glucósidos digitálicos y bloqueadores beta y beta; conducción auriculoventricular lento y disminuyen la frecuencia cardíaca. El uso concomitante puede aumentar el riesgo de bradicardia. las concentraciones de digoxina se incrementan en un 15% cuando la digoxina y carvedilol se administran concomitantemente. Por lo tanto, se recomienda un mayor seguimiento de la digoxina al iniciar, ajustar o interrumpir Carvedilol [véase Farmacología Clínica (12.5)]. Inductores / inhibidores de metabolismo hepático Rifampicina redujo las concentraciones plasmáticas de carvedilol por alrededor del 70% [ver Farmacología Clínica (12.5)]. Cimetidina aumentó el AUC en un 30%, pero no causó ningún cambio en la Cmax [véase Farmacología Clínica (12.5)]. La amiodarona La amiodarona y su metabolito amiodarona desetilo, inhibidores de CYP2C9 y P-glicoproteína, el aumento de las concentraciones de la S (-) - enantiómero de carvedilol por lo menos 2 veces [véase Farmacología Clínica (12.5)]. La administración concomitante de inhibidores de la amiodarona o cualquier otro CYP2C9 como fluconazol con carvedilol y puede aumentar la beta; - bloqueador propiedades de carvedilol que resulta en mayor disminución de la frecuencia cardíaca o la conducción cardiaca. Los pacientes deben ser observados para detectar signos de bradicardia o bloqueo cardiaco, sobre todo cuando se añade un agente de tratamiento preexistente con el otro. Bloqueadores de los canales de calcio alteración de la conducción (raramente con compromiso hemodinámico) se ha observado cuando se administra conjuntamente con carvedilol diltiazem. Como con otros agentes con y beta; propiedades bloqueante, si Carvedilol se va a administrar con bloqueadores de los canales de calcio del tipo verapamilo o diltiazem, se recomienda que el ECG y la presión arterial ser monitoreados. Insulina o hipoglucemiantes orales Los agentes con y beta bloqueantes; propiedades pueden mejorar el efecto del azúcar en sangre reduciendo de insulina y hipoglucemiantes orales. Por lo tanto, en pacientes que toman insulina o hipoglucemiantes orales, se recomienda un control regular de la glucosa en sangre [véase Advertencias y precauciones (5.6)]. Anestesia Si el tratamiento con carvedilol se va a continuar durante el período perioperatorio, la atención se debe tener especial cuando se utilizan agentes anestésicos que deprimen la función miocárdica, como éter, ciclopropano, tricloroetileno y [ver Sobredosis (10)]. USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS El embarazo La categoría C Los estudios realizados en ratas embarazadas y los conejos que recibieron carvedilol revelaron una mayor pérdida posterior a la implantación en ratas a dosis de 300 mg por kg por día (50 veces la dosis máxima recomendada en humanos [MRHD] en mg por m 2) y en conejos con dosis de 75 mg por kg por día (25 veces la MRHD en mg por m 2). En las ratas, también hubo una disminución del peso corporal fetal a la dosis tóxica para la madre de 300 mg por kg por día (50 veces la dosis humana máxima recomendada en mg por m 2), que fue acompañado por una elevación en la frecuencia de los fetos con retraso el desarrollo del esqueleto (falta o retraso en el crecimiento de costilla 13). En las ratas el nivel de efecto no observado para la toxicidad para el desarrollo fue de 60 mg por kg por día (10 veces la dosis humana máxima recomendada en mg por m 2); en conejos que era 15 mg por kg por día (5 veces la MRHD en mg por m 2). No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Carvedilol debe utilizarse durante el embarazo sólo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto. Las madres lactantes No se sabe si este medicamento se excreta en la leche humana. Los estudios en ratas han demostrado que el carvedilol y / o sus metabolitos (así como los otros y beta;-bloqueantes) atraviesan la barrera placentaria y se excreta en la leche materna. Hubo un aumento de la mortalidad en la primera semana post-parto en los recién nacidos de ratas tratadas con 60 mg por kg por día (10 veces la MRHD en mg por m 2) y por encima durante el último trimestre hasta el día 22 de lactancia. Debido a que muchos fármacos se excretan en la leche humana y debido al potencial de reacciones adversas graves en los lactantes de & beta;-bloqueantes, en especial bradicardia, una decisión debe decidir si interrumpir la lactancia o suspender el fármaco, teniendo en cuenta la importancia de del medicamento para la madre. Los efectos de la otra y alfa; - y y beta bloqueantes, agentes han incluido la angustia perinatal y neonatal. uso pediátrico Efectividad de carvedilol en pacientes menores de 18 años no ha sido establecida. En un ensayo doble ciego, 161 niños (edad media: 6 años, rango: 2 meses a 17 años; 45% menos de 2 años) con insuficiencia cardíaca crónica [NYHA clase II a IV, fracción de eyección ventricular izquierda inferior al 40% para los niños con un ventrículo izquierdo sistémica (LV), y la disfunción ventricular moderada-grave cualitativamente por eco para aquellos con un ventrículo sistémico que no era un LV] que estaban recibiendo tratamiento de fondo estándar fueron aleatorizados a placebo o con 2 niveles de dosis de carvedilol. Estos niveles de dosis producen la reducción de la frecuencia cardíaca corregido por placebo de 4 a 6 latidos por minuto, indicativos de y beta; actividad bloqueo beta. La exposición pareció ser menor en los sujetos pediátricos que en los adultos. Después de 8 meses de seguimiento, no hubo un efecto significativo del tratamiento sobre los resultados clínicos. Las reacciones adversas de este ensayo que se produjo en más del 10% de los sujetos tratados con carvedilol y en el doble de la tasa de sujetos tratados con placebo incluyen dolor en el pecho (17% frente a 6%), mareo (13% frente a 2%) y disnea ( 11% frente a 0%). uso geriátrico De los 765 pacientes con insuficiencia cardíaca asignados al azar a carvedilol en los ensayos clínicos de Estados Unidos, el 31% (235) tenían 65 años o más, y el 7,3% (56) tenían una edad de 75 años o más. De los 1.156 sujetos asignados al azar a carvedilol en un largo plazo ensayo, controlado con placebo en la insuficiencia cardíaca grave, el 47% (547) eran mayores de 65 años o más, y el 15% (174) tenían una edad de 75 años o más. De 3.025 pacientes que recibieron carvedilol en los ensayos de insuficiencia cardíaca en todo el mundo, el 42% tenía 65 años o más. De los 975 sujetos con infarto de miocardio asignados al azar a carvedilol en el ensayo CAPRICORNIO, 48% (468) tenían 65 años o más, y el 11% (111) tenían una edad de 75 años o más. De los 2.065 pacientes hipertensos en los ensayos clínicos de Estados Unidos de eficacia o seguridad que fueron tratados con carvedilol, el 21% (436) tenían 65 años o más. De 3.722 sujetos que recibieron carvedilol en los ensayos clínicos llevados a cabo en todo el mundo la hipertensión, el 24% tenía 65 años o más. Con la excepción de mareo en sujetos hipertensos (incidencia del 8,8% en los ancianos frente al 6% en sujetos más jóvenes), no hay diferencias generales en la seguridad o eficacia (ver Figuras 2 y 4) se observaron entre los sujetos de edad avanzada y sujetos más jóvenes en cada uno de estas poblaciones. Del mismo modo, otra experiencia clínica informada no ha identificado diferencias en las respuestas entre los sujetos ancianos y jóvenes, pero una mayor sensibilidad de algunos individuos mayores no puede ser descartado. La sobredosis La sobredosis puede causar hipotensión grave, bradicardia, insuficiencia cardiaca, shock cardiogénico y paro cardíaco. También se pueden presentar problemas respiratorios, broncoespasmos, vómitos, pérdidas de conocimiento y convulsiones generalizadas. El paciente debe ser colocado en una posición supina y, cuando sea necesario, bajo observación y se trató en condiciones de cuidados intensivos. Los siguientes agentes pueden ser administrados: En caso de bradicardia excesiva: La atropina, 2 mg IV. Para apoyar la función cardiovascular: glucagón, 5 a 10 mg IV rápidamente durante 30 segundos, seguido de una infusión continua de 5 mg por hora; simpaticomiméticos (dobutamina, isoprenalina, adrenalina) a dosis de acuerdo con el peso corporal y el efecto. Si vasodilatación periférica domina, puede ser necesaria la administración de adrenalina o noradrenalina con la monitorización continua de las condiciones circulatorias. En caso de bradicardia resistente al tratamiento, la terapia de marcapasos debe ser realizada. Para el broncoespasmo, y beta; - sympathomimetics (como aerosol o IV) o aminofilina IV debe ser administrada. En el caso de convulsiones, se recomienda la inyección IV lenta de diazepam o clonazepam. NOTA: En caso de intoxicación grave donde hay síntomas de shock, el tratamiento con antídotos debe continuar durante un período suficientemente largo de tiempo consistente con el 7 a 10 horas y media-vida de carvedilol. Se han notificado casos de sobredosis con carvedilol solo o en combinación con otros fármacos. Las cantidades ingeridas en algunos casos superaron los 1.000 miligramos. Los síntomas experimentados incluyen presión arterial baja y ritmo cardíaco. Se proporcionó tratamiento de apoyo y los individuos se recuperó. Descripción carvedilol Carvedilol, USP es un no selectivo y beta; adrenérgico agente de bloqueo con y alfa; 1 actividad bloqueante. Es (y plusmn;) - 1- (carbazol-4-iloxi) -3 - [[2- (o - methoxyphenoxy) etil] amino] -2-propanol. Carvedilol, USP es una mezcla racémica con la siguiente estructura: C 24 H 26 N 2 O 4 P. M. 406,47 comprimidos de carvedilol USP son de color blanco,, comprimidos recubiertos con película que contienen 3,125 mg, 6,25 mg, 12,5 mg o 25 mg de carvedilol, USP de forma elíptica. Los ingredientes inactivos consisten en dióxido de silicio coloidal, crospovidona, hipromelosa, lactosa monohidrato, estearato de magnesio, polietilenglicol, polisorbato, povidona, y dióxido de titanio. Carvedilol, USP es un polvo blanco o casi blanco cristalino. Ligeramente soluble en alcohol; prácticamente insoluble en agua y en ácidos diluidos. tabletas de carvedilol se encuentran USP USP Prueba de disolución 2. Carvedilol - Farmacología Clínica Mecanismo de acción Carvedilol es una mezcla racémica en la que no selectivo y beta; actividad adrenorreceptor bloqueo está presente en el S enantiómero (-) y y alfa; 1 adrenérgico bloqueo de la actividad está presente tanto en R (+) y S - enantiómeros a igual potencia (). El carvedilol no tiene actividad simpaticomimética intrínseca. farmacodinámica No se ha establecido la base para los efectos beneficiosos del carvedilol en la insuficiencia cardíaca. Dos ensayos controlados con placebo compararon los efectos hemodinámicos agudos de carvedilol con las mediciones de referencia en 59 y 49 sujetos con NYHA clase II a IV diuréticos insuficiencia cardíaca que reciben inhibidores de la ECA, y la digital. Hubo reducciones significativas en la presión arterial sistémica, la presión arterial pulmonar, presión de enclavamiento capilar pulmonar y la frecuencia cardíaca. efectos iniciales sobre el gasto cardíaco, el índice de volumen sistólico, y la resistencia vascular sistémica eran pequeñas y variables. Estos ensayos midieron los efectos hemodinámicos de nuevo a las 12 a 14 semanas. Carvedilol redujo significativamente la presión arterial sistémica, la presión arterial pulmonar, presión de la aurícula derecha, la resistencia vascular sistémica y la frecuencia cardíaca, mientras que se incrementó índice de volumen sistólico. Entre 839 sujetos con NYHA clase II de la insuficiencia cardíaca III tratados durante 26 a 52 semanas en 4 ensayos controlados con placebo de los Estados Unidos, el promedio de la fracción de eyección ventricular izquierda (FE) medida por ventriculografía con radionúclidos aumentó en 9 unidades EF (%) en los pacientes que recibieron carvedilol y por 2 unidades de EF en pacientes tratados con placebo a una dosis objetivo de 25 a 50 mg dos veces al día. Los efectos de Carvedilol en la fracción de eyección estaban relacionados con la dosis. Las dosis de 6,25 mg dos veces al día, 12,5 mg dos veces al día, y 25 mg dos veces al día se asoció con aumentos corregidos para placebo en EF de 5 unidades EF, EF 6 unidades, y 8 unidades de EF, respectivamente; cada uno de estos efectos eran nominalmente estadísticamente significativa. Disfunción ventricular izquierda después de un infarto de miocardio No se ha establecido la base para los efectos beneficiosos de carvedilol en pacientes con disfunción ventricular izquierda después de un infarto agudo de miocardio. El mecanismo por el cual y beta; bloqueo beta produce un efecto antihipertensivo no se ha establecido. Y beta; adrenorreceptor actividad de bloqueo se ha demostrado en estudios con animales y humanos que muestran que el carvedilol (1) reduce el gasto cardíaco en sujetos normales; (2) reduce la taquicardia por el ejercicio y / o inducida por el isoproterenol; y (3) reduce la taquicardia ortostática reflejo. Significativa y beta; adrenorreceptor efecto de bloqueo se ve generalmente dentro de 1 hora de la administración del fármaco. &alfa; Actividad 1 adrenorreceptor bloqueo se ha demostrado en estudios en humanos y animales, lo que demuestra que el carvedilol (1) atenúa los efectos presores de la fenilefrina; (2) provoca la vasodilatación; y (3) reduce la resistencia vascular periférica. Estos efectos contribuyen a la reducción de la presión arterial y por lo general se ven dentro de los 30 minutos de la administración del fármaco. Debido a la y alfa; 1 receptor bloqueo de la actividad de Carvedilol, la presión arterial se reduce más en el pie que en la posición supina, y los síntomas de hipotensión postural (1,8%), incluyendo casos raros de síncope, se puede producir. Tras la administración oral, cuando se ha producido hipotensión postural, ha sido transitoria y es raro cuando carvedilol se administra con alimentos a la dosis inicial recomendada y los incrementos de titulación son seguidos de cerca [ver Dosis y Administración (2)]. En pacientes hipertensos con función renal normal, las dosis terapéuticas de carvedilol disminución de la resistencia vascular renal sin cambios en la tasa de filtración glomerular o el flujo plasmático renal. Los cambios en la excreción de sodio, potasio, ácido úrico, y el fósforo en pacientes hipertensos con función renal normal fueron similares después de Carvedilol y placebo. Carvedilol tiene poco efecto sobre las catecolaminas de plasma, aldosterona en plasma, o los niveles de electrolitos, pero reduce significativamente la actividad de renina en plasma cuando se administra durante al menos 4 semanas. También aumenta los niveles de péptido natriurético auricular. farmacocinética Carvedilol es absorbido rápida y extensamente después de la administración oral, con una biodisponibilidad absoluta de aproximadamente el 25% a 35% debido a un grado significativo de metabolismo de primer paso. Después de la administración oral, la semivida de eliminación terminal aparente media de vida de Carvedilol en general varía de 7 a 10 horas. Las concentraciones en plasma obtenidos son proporcionales a la dosis oral administrada. Cuando se administra con alimentos, la velocidad de absorción se hace más lenta, como se evidencia por un retraso en el tiempo para alcanzar los niveles plasmáticos máximos, sin diferencia significativa en la medida de la biodisponibilidad. Tomando carvedilol con los alimentos debe reducir al mínimo el riesgo de hipotensión ortostática. El carvedilol se metaboliza ampliamente. Después de la administración oral de Carvedilol radiomarcado a voluntarios sanos, Carvedilol representó sólo el 7% de la radiactividad total en el plasma, medido por el área bajo la curva (AUC). Menos del 2% de la dosis se excreta sin cambios en la orina. El carvedilol se metaboliza principalmente por la oxidación del anillo aromático y glucuronidación. Los metabolitos oxidativos se metabolizan más por conjugación a través de la glucuronidación y sulfatación. Los metabolitos de carvedilol se excreta principalmente por la bilis en las heces. La desmetilación y la hidroxilación en el anillo fenólico producen metabolitos activos con 3 y beta, la actividad de los receptores de bloqueo. Con base en estudios preclínicos, el metabolito de 4'-hidroxifenil es aproximadamente 13 veces más potente que el carvedilol y de beta; bloqueo beta. En comparación con Carvedilol, los 3 metabolitos activos exhiben actividad vasodilatadora débil. Las concentraciones plasmáticas de los metabolitos activos son alrededor de una décima parte de los observados para el carvedilol y tienen una farmacocinética similar a la de los padres. Carvedilol sufre un metabolismo de primer paso estereoselectiva con los niveles plasmáticos de R (+) - Carvedilol aproximadamente 2 a 3 veces mayor que S (-) - carvedilol después de la administración oral en sujetos sanos. La media de eliminación terminal aparente vidas medias de R (+) - carvedilol rango de 5 a 9 horas, en comparación con 7 a 11 horas para que el S (-) - enantiómero. Los enzimas P450 primarios responsables para el metabolismo de tanto R (+) y S (-) - Carvedilol en microsomas de hígado humano fueron CYP2D6 y CYP2C9 y en un grado menor CYP3A4, 2C19, 1A2, y 2E1. CYP2D6 se piensa que es la principal enzima en el 4'- y 5'-hidroxilación de carvedilol, con una contribución potencial de 3A4. CYP2C9 se cree que es de importancia primordial en la vía de O-metilación de S (-) - Carvedilol. Carvedilol está sujeta a los efectos de polimorfismo genético con los metabolizadores lentos de debrisoquina (un marcador para el citocromo P450 2D6) que presenta de 2 a 3 veces las concentraciones plasmáticas más altas de R (+) - Carvedilol en comparación con los metabolizadores rápidos. En contraste, los niveles en plasma de S (-) - Carvedilol se incrementan sólo alrededor de 20% a 25% en los metabolizadores pobres, lo que indica este enantiómero se metaboliza en menor medida por el citocromo P450 2D6 que R (+) - Carvedilol. La farmacocinética de Carvedilol no parecen ser diferentes en los metabolizadores pobres de S-mefenitoína (pacientes deficientes en el citocromo P450 2C19). El carvedilol es más del 98% a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina. Interacciones fármaco-fármaco Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad Hipertensión Almacenar a 20 y el grado; a 25 y el grado; C (68 grados y, a los 77 y el grado; F) [Ver Temperatura ambiente controlada USP]. Llame a su médico para consejo médico sobre efectos secundarios. Puede reportar efectos secundarios a la FDA al 1-800-FDA-1088.
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